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四、用鐵一樣冷酷的現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)史詩(shī)般瑰麗的夢(mèng)想
作者：徐榮祥 出版社：中國(guó)科學(xué)技術(shù)出版社 發(fā)行日期：2009年7月徐榮祥干細(xì)胞研究成果的出現(xiàn)，對(duì)于世界生命科學(xué)的研究和發(fā)展具有劃時(shí)代的意義。首先在學(xué)術(shù)方面，它開創(chuàng)了原位干細(xì)胞培養(yǎng)的全新模式，從而改變了干細(xì)胞研究體外培養(yǎng)的一邊倒的格局。其次，在治療學(xué)方面，它通過對(duì)干細(xì)胞的原位培養(yǎng)，率先實(shí)現(xiàn)了人類利用干細(xì)胞征服疾病的夢(mèng)想，從而使人類醫(yī)學(xué)大步跨入干細(xì)胞時(shí)代。它以其治療學(xué)方面成功的模式為人類21世紀(jì)醫(yī)學(xué)的發(fā)展提供了嶄新的思路。
在學(xué)術(shù)研究方面，對(duì)于干細(xì)胞的探索，一直是一邊倒的局面。幾乎全世界的科學(xué)家們都遵循著西方學(xué)者提出的思路，按照體外培養(yǎng)的模式進(jìn)行干細(xì)胞的研究。而徐榮祥干細(xì)胞研究成果的出現(xiàn)，改變了這種現(xiàn)狀，它將干細(xì)胞研究在客觀上劃分為西方和東方兩大陣營(yíng)，體外和原位兩種模式，一個(gè)全新的東西方對(duì)峙的新格局出現(xiàn)了。
按照西方的體外模式，干細(xì)胞研究的過程可以歸納為三部曲：首先從分離干細(xì)胞開始，然后，在體外用營(yíng)養(yǎng)液培養(yǎng)，并使之定向?qū)崿F(xiàn)無限的增殖，最后將體外培養(yǎng)好的細(xì)胞組織或器官移植到患者身上，以達(dá)到最終治療臨床疾病的目的。
徐榮祥開創(chuàng)的模式是干細(xì)胞原位復(fù)制，既不需要對(duì)干細(xì)胞進(jìn)行分離，也不需要對(duì)干細(xì)胞在體外定向誘導(dǎo)，更無需器官移植，一切都在病理組織原位進(jìn)行。
原位概念與體外概念相對(duì)立，容易使人產(chǎn)生這樣的誤解，似乎原位概念是針對(duì)西方體外的概念提出的。其實(shí)不然，二者之間并沒有這樣的聯(lián)系。西方的干細(xì)胞體外培養(yǎng)僅僅是建立在科學(xué)假說基礎(chǔ)上一個(gè)未實(shí)現(xiàn)的探索，而徐榮祥干細(xì)胞原位培養(yǎng)的理論則是建立在其治療學(xué)成功的醫(yī)療實(shí)踐基礎(chǔ)之上的。
徐榮祥原位培養(yǎng)的模式實(shí)際上是由兩個(gè)方面的內(nèi)容構(gòu)成，一方面是臨床醫(yī)療的成就，另一方面是對(duì)干細(xì)胞的研究。在徐榮祥揭示皮膚干細(xì)胞的基礎(chǔ)研究開展之前，實(shí)現(xiàn)干細(xì)胞的突破顯得尤其重要，它對(duì)闡釋濕性醫(yī)療技術(shù)的基礎(chǔ)具有著決定性意義。然而，一旦干細(xì)胞的研究結(jié)果出來了，與濕性醫(yī)療技術(shù)相比，干細(xì)胞反倒不再那么舉足輕重了，倒是濕性醫(yī)療技術(shù)變得更加引人注目。
這是為什么呢？究其原因，因?yàn)闈裥葬t(yī)療技術(shù)和干細(xì)胞之間不僅在時(shí)間上有先后之分，而且在地位上也有主動(dòng)和被動(dòng)的關(guān)系。研究干細(xì)胞，徐榮祥最初的出發(fā)點(diǎn)并非像西方學(xué)者那樣是為利用干細(xì)胞實(shí)現(xiàn)臨床治療，恰恰相反，他是為了揭示其在臨床上已獲得成功的濕性技術(shù)的基理，因此首先是實(shí)現(xiàn)了臨床治療，而后才有了干細(xì)胞研究。準(zhǔn)確地說，原位干細(xì)胞培養(yǎng)模式是在分子水平上對(duì)濕性技術(shù)作出的客觀總結(jié)和描述；第二，在濕性醫(yī)療技術(shù)對(duì)損傷皮膚修復(fù)的過程中，雖然皮膚生理性再生修復(fù)是干細(xì)胞能動(dòng)地完成的，但是不容否認(rèn)的是干細(xì)胞的能動(dòng)作用不是自己產(chǎn)生的，而是在受濕性醫(yī)療技術(shù)啟動(dòng)和在濕性醫(yī)療技術(shù)提供外源性支持的條件下完成的。因此，濕性醫(yī)療技術(shù)對(duì)原位干細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)揮其功能具有著決定性的意義。
可以這么說，濕性醫(yī)療技術(shù)是根本的，干細(xì)胞原位培養(yǎng)模式則是派生的。如果沒有濕性醫(yī)療技術(shù)，就不會(huì)對(duì)干細(xì)胞活動(dòng)規(guī)律產(chǎn)生全新的認(rèn)識(shí)，更不會(huì)出現(xiàn)對(duì)干細(xì)胞原位復(fù)制進(jìn)行調(diào)控的干細(xì)胞原位培養(yǎng)模式，人類對(duì)于干細(xì)胞所有的贊美和憧憬都只能是瑰麗的夢(mèng)想。正是有了濕性醫(yī)療技術(shù)，人類才最真實(shí)地感受到了干細(xì)胞這粒生命種子的勃勃生機(jī)，才第一次在真正意義上實(shí)現(xiàn)了利用干細(xì)胞征服疾病的夢(mèng)想。
如果以最終實(shí)現(xiàn)臨床治療為干細(xì)胞研究的終極目標(biāo)作為標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)價(jià)東西方兩大陣營(yíng)的研究的話，客觀地說，在通往治療學(xué)這一終極目標(biāo)的征程上，徐榮祥已經(jīng)率先沖刺，站在了干細(xì)胞研究的終點(diǎn)上，對(duì)干細(xì)胞的研究，他是從終點(diǎn)回溯到起點(diǎn)。相形之下，對(duì)于西方的同行們來說，他們則是站在起跑線上。西方世界對(duì)干細(xì)胞的研究目前所取得的令世界產(chǎn)生沖動(dòng)的成就也僅僅標(biāo)志著干細(xì)胞研究剛剛起步，還停留在其三部曲中第一部的開篇。擺在其面前的未來是那樣的撲朔迷離，變幻莫測(cè)，甚至就連西方學(xué)者自己也無法說清楚成功的把握究竟有幾成。其距離真正利用干細(xì)胞實(shí)現(xiàn)組織修復(fù)和原位全能器官再造的目標(biāo)實(shí)在太遙遠(yuǎn)，稱它為人類的夢(mèng)想，一點(diǎn)也不為過。
徐榮祥濕性醫(yī)療技術(shù)在治療學(xué)方面的率先突破使干細(xì)胞理論研究獲得了最為堅(jiān)實(shí)的現(xiàn)實(shí)基礎(chǔ)，在此基礎(chǔ)上開展的干細(xì)胞研究，為人類更深刻地認(rèn)識(shí)干細(xì)胞，認(rèn)識(shí)生命的運(yùn)動(dòng)規(guī)律提供了寶貴的第一手材料。它有助于人們對(duì)于干細(xì)胞的認(rèn)識(shí)產(chǎn)生新的思考，從而引導(dǎo)科學(xué)家們對(duì)干細(xì)胞的研究方向走向人體生命學(xué)的生命研究，有助于人們?cè)谛碌某晒?jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上探索21世紀(jì)治療醫(yī)學(xué)的新途徑。
2. 體外干細(xì)胞組織工程研究站在歷史與未來的十字路口上
同樣是對(duì)干細(xì)胞幾乎同期展開研究，為什么結(jié)果是如此迥異，一個(gè)是如此幸運(yùn)，智慧的靈感仿佛得自天啟，而另一個(gè)卻在黑暗中摸索爬行？
表面上看，似乎是方法的不同直接影響到了研究的結(jié)果。在原位還是體外這一點(diǎn)上，東西方學(xué)者的差異仿佛是根深蒂固的。這種差異性從最初徐榮祥和巴巴拉觀察MEBO對(duì)細(xì)胞組織作用的觀察方式上就有所反映，徐榮祥觀察MEBO對(duì)干細(xì)胞的影響是直接取原位組織進(jìn)行觀察，而巴巴拉則不同，他是把細(xì)胞放進(jìn)試管中培養(yǎng)，然后再觀察藥物對(duì)細(xì)胞的作用。
方法是人們操作的一種行為方式，它的背后反映出的則是更深刻地認(rèn)識(shí)本質(zhì)上的差異，這種差異首先直接體現(xiàn)在對(duì)具體事物的認(rèn)識(shí)上，比如，對(duì)干細(xì)胞性質(zhì)的認(rèn)識(shí)，其次間接地折射出更深層次的對(duì)于有關(guān)類似生命這樣一些概念的哲學(xué)理解。
原位和體外反映出人們對(duì)于干細(xì)胞活動(dòng)規(guī)律認(rèn)識(shí)上存在本質(zhì)的差異：徐榮祥的原位模式客觀地反映出他對(duì)干細(xì)胞的活動(dòng)規(guī)律的把握是基于對(duì)生理環(huán)境作用的認(rèn)識(shí)，而西方的研究則囿于對(duì)干細(xì)胞的微環(huán)境的認(rèn)識(shí)。
隨著近兩千種生長(zhǎng)因子的克隆和純化，體外干細(xì)胞的研究已經(jīng)可以在體外實(shí)現(xiàn)對(duì)胚胎干細(xì)胞的培養(yǎng)，但是要實(shí)現(xiàn)以治療疾病為目標(biāo)的組織培養(yǎng)和器官再造，下一步所面臨的問題是如何使干細(xì)胞向規(guī)定的目標(biāo)分化增殖。這項(xiàng)工作尚未展開，令科學(xué)家撓頭的問題便撲面而來。
身體的每一個(gè)細(xì)胞都來自同一個(gè)受精卵，所以身體內(nèi)的每一個(gè)細(xì)胞都有相同的基因。但是細(xì)胞活動(dòng)的結(jié)果卻是分化的，而且具有特殊的功能，比如，心臟的細(xì)胞所作所為就像是一個(gè)心臟細(xì)胞，而肝臟的細(xì)胞就像是一個(gè)肝臟的細(xì)胞。這個(gè)分化的程序幾乎在胎兒一形成就開始了，而細(xì)胞一旦達(dá)最后階段就似乎不再改變。為什么細(xì)胞的活動(dòng)會(huì)是這樣，基因相同，而表現(xiàn)卻不同呢？答案是基因表達(dá)是一個(gè)過程，而在這個(gè)過程中，基因自身存在調(diào)控的機(jī)能。理論上講，干細(xì)胞分化發(fā)育受到基因的調(diào)控，基因決定了這種細(xì)胞發(fā)育成心臟細(xì)胞而不是肝臟細(xì)胞，問題是這些起決定作用的基因又是如何啟動(dòng)的，它受命于誰(shuí)，何時(shí)開啟，又何時(shí)關(guān)閉？
細(xì)胞是一個(gè)生命體，而基因卻是物質(zhì)，操作細(xì)胞遠(yuǎn)比操作基因面臨的問題要復(fù)雜而多變。盡管這樣，西方的科學(xué)家們卻仍然是選擇細(xì)胞而不是選擇基因作為下一個(gè)研究的目標(biāo)。這首先是因?yàn)閷?duì)干細(xì)胞的研究尚未進(jìn)展到基因調(diào)控的階段。不過除了這個(gè)客觀上的程序性的因素之外，還不能排除另外一個(gè)方面的原因，那就是基因技術(shù)本身先天不足，研究者有意避開基因調(diào)控。已經(jīng)實(shí)施有年的以基因調(diào)控技術(shù)為基礎(chǔ)而展開的治療學(xué)方面的研究可以說是困難重重，它已使人們從最初對(duì)基因的狂熱中冷靜下來。人們不得不承認(rèn)基因治療本身面臨的挑戰(zhàn)都是難以應(yīng)對(duì)的，如確定導(dǎo)致疾病的全基因，將具有治療價(jià)值的基因重組導(dǎo)入人體細(xì)胞以表達(dá)特定蛋白，確定基因上下游的調(diào)控序列和內(nèi)含子等，所有這些方面的工作都沒有獲得突破性的進(jìn)展，而且希望渺茫；從某種意義上說，干細(xì)胞治療研究的興起本身就是對(duì)基因治療失去耐性的一種表現(xiàn)，就是為了避開基因治療，而開辟的通向臨床治療另一途經(jīng)的探索。如果把對(duì)干細(xì)胞的研究建立在基因調(diào)控的基礎(chǔ)上，那么，干細(xì)胞研究也將步基因治療的后塵，很可能離實(shí)現(xiàn)臨床治療的目標(biāo)越走越遠(yuǎn)。不過，隨著干細(xì)胞在體外培養(yǎng)方面研究的繼續(xù)深入和展開，基因調(diào)控仍將被提出來，它還將是必須攻克，不容回避的障礙。
與此同時(shí)，在體外研究方面，研究者已認(rèn)識(shí)到環(huán)境對(duì)于干細(xì)胞活動(dòng)規(guī)律的決定性影響。他們已敏感地意識(shí)到對(duì)干細(xì)胞的調(diào)控起作用的不單是基因調(diào)控的問題，還包括了環(huán)境的作用，而且環(huán)境的影響可能還是決定性的。不過，他們對(duì)于環(huán)境的認(rèn)識(shí)仍然是有局限性的，不同于徐榮祥把對(duì)干細(xì)胞調(diào)控的環(huán)境界定為生理環(huán)境，西方學(xué)者主要的興奮點(diǎn)是微環(huán)境?！都?xì)胞》雜志今年1月刊登的綜述《干細(xì)胞，生命的新希望》系統(tǒng)地表達(dá)了西方學(xué)者對(duì)微環(huán)境作用的認(rèn)識(shí)。
生態(tài)龕被認(rèn)為是細(xì)胞置身其中的微環(huán)境，西方學(xué)者首先提出這樣的疑問:“生態(tài)龕的微環(huán)境，它提供了什么，它有多重要？”通過對(duì)現(xiàn)有研究結(jié)果的分析和歸納，他們得出這樣的推斷：“成人干細(xì)胞常常置身于特定的龕中，龕中的微環(huán)境為干細(xì)胞選擇命運(yùn)提供了許多但并非全部的內(nèi)部或外部的命令。在決定規(guī)定分化進(jìn)程和干細(xì)胞活動(dòng)規(guī)律的環(huán)境的關(guān)鍵因素上，找出和分析干細(xì)胞生態(tài)龕，并且闡明那些組織協(xié)調(diào)特定發(fā)展程序的分子是重要的步驟?！?BR> 這些科學(xué)家對(duì)生態(tài)龕中的微環(huán)境對(duì)于干細(xì)胞的出現(xiàn)和分化具有決定性作用的認(rèn)識(shí)也是肯定的。他們說：“現(xiàn)在，我們不得不面對(duì)著這樣一個(gè)事實(shí)，即高級(jí)脊椎動(dòng)物泊藏了許多生態(tài)龕，這些龕能支持干細(xì)胞的維持和自我更新，并且環(huán)境或生態(tài)龕對(duì)干細(xì)胞選擇特定命運(yùn)的能力提供一個(gè)決定性的，但并不是必須不可更改的影響?！霸诟杉?xì)胞生物學(xué)中用于在它們的胚胎的對(duì)口部分來選擇命運(yùn)的最重要的挑戰(zhàn)是定義生態(tài)龕的關(guān)鍵組成，它影響著寄居龕中的干細(xì)胞表現(xiàn)出來的許多性質(zhì)?！?BR> 不過，新近一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果使科學(xué)家對(duì)環(huán)境的作用的認(rèn)識(shí)變得有些摸不著頭腦。這是因?yàn)?，一些?shí)驗(yàn)研究的結(jié)果表明干細(xì)胞對(duì)于環(huán)境表現(xiàn)出更大的依賴性，比如，來自一個(gè)成年鼠骨髓的造血干細(xì)胞被注射到小鼠胚胎細(xì)胞的內(nèi)細(xì)胞質(zhì)中，之后全程追蹤胚胎式造血進(jìn)程的依次步驟，有趣的是，這些成年細(xì)胞被再程序化去表達(dá)胎兒球蛋白基因，相反，當(dāng)胎兒造血干細(xì)胞被再植入一個(gè)成年脾中時(shí)，它們表現(xiàn)的好象是一個(gè)成年母細(xì)胞并且轉(zhuǎn)而表達(dá)成年球蛋白基因。
干細(xì)胞對(duì)環(huán)境所表現(xiàn)出的依賴性好像完全不是西方學(xué)者原初想象的那樣，干細(xì)胞是按照其原先設(shè)定好的程序進(jìn)行分化的，其分化規(guī)律似乎與生態(tài)龕的微環(huán)境之間也不具備特殊穩(wěn)定的必然聯(lián)系；也就是說很有可能出現(xiàn)這樣的情況，原來被認(rèn)為是已確定為分化增生形成肝臟的干細(xì)胞實(shí)際上在進(jìn)入某種環(huán)境后，可能根本培養(yǎng)不出肝臟，而變異成表達(dá)別的組織的細(xì)胞。干細(xì)胞受環(huán)境因素影響是如此嚴(yán)重，似乎已經(jīng)完全超越了西方學(xué)者剛剛界定了的生態(tài)龕的范圍，原本試圖在干細(xì)胞表達(dá)與生態(tài)龕這一微環(huán)境之間建立某種類似于一一對(duì)應(yīng)關(guān)系的努力受到了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。這些學(xué)者甚至開始懷疑原來被定義為原始的不成熟的未分化的干細(xì)胞是否真實(shí)存在。一個(gè)無法調(diào)和的矛盾擺在了面前：一方面，如果胚胎干細(xì)胞確實(shí)存在原始未分化的特征，它的分化進(jìn)展何以不沿著原始既定的程序前行，表達(dá)特異的目標(biāo)，而要受到來自環(huán)境如此大的影響，像變色龍一樣說變就變；另一方面，如果環(huán)境的決定性作用是一個(gè)不容否認(rèn)的事實(shí)的話，那么，人們不得不提出這樣的疑問：胚胎干細(xì)胞還具有被人們認(rèn)定的能向特定方向分化的特征么？這簡(jiǎn)直是一個(gè)危險(xiǎn)的，災(zāi)難性的問題。如果胚胎干細(xì)胞原始未分化的這一特征被否定，那么，建立于其上的干細(xì)胞體外組織再生工程理論研究的基礎(chǔ)又是什么呢？體外干細(xì)胞培養(yǎng)還能利用干細(xì)胞未分化的特征來實(shí)現(xiàn)組織的定向培養(yǎng)么？干細(xì)胞體外培養(yǎng)這一被人類寄予厚望的巨工程還有存在的可能么？抑或是這一討論暗示著關(guān)系到干細(xì)胞組織工程這一世紀(jì)偉業(yè)的生死存亡的意義，科學(xué)家們動(dòng)了真情，他們做了如下表達(dá)：“就感情上，現(xiàn)在我們不得不面對(duì)這樣一個(gè)事實(shí)，這些生態(tài)龕也影響著干細(xì)胞的形態(tài)和生化特性，并在許多情況下關(guān)系是如此重大，以致某些干細(xì)胞的外在表現(xiàn)已經(jīng)迷惑了研究者，從而使他們懷疑這些細(xì)胞并不是足夠原始被認(rèn)為是干細(xì)胞，如果我們不能以其外表來判斷一個(gè)干細(xì)胞，那么我們對(duì)于干細(xì)胞及其分化性質(zhì)能談些什么呢？或許除非干細(xì)胞確實(shí)具有強(qiáng)大的增殖能力和自我更新能力，在這種框架下，干細(xì)胞似乎在按照它們周圍環(huán)繞的環(huán)境調(diào)整著它們的性質(zhì)，以及按照它們從生態(tài)龕接受的提示去選擇特定的譜系?！?BR> 從這段文字不難看出，西方學(xué)者對(duì)干細(xì)胞與環(huán)境之間關(guān)系的猜測(cè)在微環(huán)境的基礎(chǔ)上走出去更遠(yuǎn)。他們甚至猜想，干細(xì)胞所受影響的范圍可能要超出生態(tài)龕的微環(huán)境，從而有可能需要引進(jìn)更寬泛的環(huán)境的概念，不過，他們擔(dān)心這種可能性的出現(xiàn)可能是以改變當(dāng)前人們對(duì)干細(xì)胞活動(dòng)特征的認(rèn)識(shí)為前提的，正如他們所說的那樣，除非干細(xì)胞確實(shí)具有強(qiáng)大的增殖能力和自我更新的能力。
對(duì)生態(tài)龕微環(huán)境的重視說明西方學(xué)者對(duì)干細(xì)胞的認(rèn)識(shí)有了本質(zhì)性的變化，原來他們認(rèn)為胚胎干細(xì)胞具有原始的未分化的特征，因此能弄清楚一百種干細(xì)胞的各自的表達(dá)功能，將其分離出來，并調(diào)控其分化進(jìn)程，在體外加入分化生長(zhǎng)因子和增殖生長(zhǎng)因子培養(yǎng)使其持續(xù)分化增生，就有可能實(shí)現(xiàn)組織定向培養(yǎng)的目標(biāo)。而現(xiàn)在，他們意識(shí)到問題并非如此簡(jiǎn)單，真正影響干細(xì)胞定向特化的決定性因素并不由干細(xì)胞自己掌握，它的命運(yùn)可能是由它所寄居的微環(huán)境來決定的。
盡管西方學(xué)者對(duì)干細(xì)胞的認(rèn)識(shí)在決定干細(xì)胞的環(huán)境因素上有了突破性的進(jìn)步，但是他們的認(rèn)識(shí)仍然停留在微環(huán)境這一層面上，而且這種認(rèn)識(shí)畢竟是推斷，而不是定論，在多大程度上它反映了干細(xì)胞的實(shí)際，仍然缺乏充足的證據(jù)。
西方體外干細(xì)胞組織培養(yǎng)的研究站在了十字路口上，面臨著兩難選擇，一個(gè)是沿著原有的思路，從調(diào)控干細(xì)胞入手，而另一個(gè)則是改弦更張，把研究的重點(diǎn)移向單細(xì)胞微環(huán)境。
干細(xì)胞體外組織培養(yǎng)研究何去何從，誰(shuí)能指點(diǎn)迷津？
正當(dāng)全世界的科學(xué)家在歷史和未來之間猶疑彷徨之時(shí)，徐榮祥公布了他的原位干細(xì)胞組織培養(yǎng)模式，這一模式正是最有力的答案。徐榮祥的原位模式有力證實(shí)了西方科學(xué)家對(duì)環(huán)境決定論的推測(cè)，同時(shí)，也校正了西方學(xué)者執(zhí)著于單細(xì)胞微環(huán)境的局限，從而使環(huán)境決定論在生理環(huán)境這一層次上獲得了更準(zhǔn)確的學(xué)術(shù)表達(dá)。
3. 原位干細(xì)胞模式指點(diǎn)迷津揭示生理環(huán)境的決定作用
通過徐榮祥的臨床治療實(shí)踐和干細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，不難發(fā)現(xiàn)，生理環(huán)境對(duì)干細(xì)胞的作用是決定性的。第一，干細(xì)胞角蛋白19型的啟動(dòng)和產(chǎn)生是在特殊藥物MEBO的作用下出現(xiàn)的，正常組織和沒有用藥的組織均無干細(xì)胞出現(xiàn)；第二，干細(xì)胞角蛋白19 型分化完成損傷皮膚組織的修復(fù)也是在藥物MEBO的直接作用下完成的。干細(xì)胞角蛋白19型分化由無到有，由少而多和由多而少，由有到無的規(guī)律性變化的同時(shí)，實(shí)驗(yàn)還顯示出它生成了其他類型的角蛋白細(xì)胞，如角蛋白9型和角蛋白16型。這一切都說明干細(xì)胞的分化增生受到MEBO的直接影響。
接下來的問題是MEBO這一藥物對(duì)于干細(xì)胞意味著什么，它為什么會(huì)對(duì)干細(xì)胞有決定性作用。研究MEBO的藥理結(jié)構(gòu)，不難發(fā)現(xiàn)它具有一種能夠替代皮膚的功能。當(dāng)它被覆蓋在創(chuàng)面上的時(shí)候，它成為創(chuàng)面組織理想的皮膚替代物。首先，它以油性物質(zhì)為介質(zhì)實(shí)現(xiàn)了為創(chuàng)面提供適宜生長(zhǎng)的濕潤(rùn)環(huán)境；其次，它以油蠟結(jié)構(gòu)為基架實(shí)現(xiàn)了以網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)對(duì)創(chuàng)面的覆蓋，既封閉了創(chuàng)面避免受到暴露的侵害，又使創(chuàng)面組織與外界保持交流；另外，通過根據(jù)仿生學(xué)原理設(shè)計(jì)的藥物為干細(xì)胞提供必需的營(yíng)養(yǎng)支持。特別是它的三維結(jié)構(gòu)組成了創(chuàng)面組織再生皮膚的引橋框架。近期美國(guó)發(fā)表的體外培養(yǎng)皮膚組織的三維結(jié)構(gòu)使這一三維結(jié)構(gòu)模式在體外得到驗(yàn)證。
由此可見，MEBO藥物的設(shè)計(jì)，既不是從調(diào)控干細(xì)胞的基因開始的，也不是從調(diào)控創(chuàng)面組織中干細(xì)胞的微環(huán)境生態(tài)龕入手的，而完全是從構(gòu)建整個(gè)創(chuàng)面的生理環(huán)境著手的。對(duì)于損傷皮膚來說，MEBO起到了暫時(shí)替代皮膚的作用，它不僅具備了皮膚應(yīng)具備的所有功能，而且還為皮膚生長(zhǎng)提供了必需的營(yíng)養(yǎng)，它使創(chuàng)面最大限度地回復(fù)到正常的生理狀態(tài)。而正是它所精心營(yíng)造的生理環(huán)境使干細(xì)胞的生命潛能得以啟動(dòng)，并自由發(fā)揮得淋漓盡致。
生理環(huán)境對(duì)干細(xì)胞具有決定作用這一現(xiàn)象的揭示對(duì)于重新認(rèn)識(shí)干細(xì)胞，重新評(píng)價(jià)干細(xì)胞體外研究和建立全新的醫(yī)療模式具有深刻的意義。
(1)重新認(rèn)識(shí)干細(xì)胞。原位干細(xì)胞培養(yǎng)所揭示的干細(xì)胞的活動(dòng)狀況豐富了人們對(duì)于干細(xì)胞的認(rèn)識(shí)。它使人們發(fā)現(xiàn)了一些干細(xì)胞過去被認(rèn)為是不具備的特征。首先，徐榮祥的干細(xì)胞實(shí)驗(yàn)揭示了這樣一個(gè)不容忽視的客觀現(xiàn)象，即胚胎干細(xì)胞原始未分化的特征是不容懷疑的，它的確可以完成進(jìn)一步的特化，并且可以實(shí)現(xiàn)組織的修復(fù)。不僅如此，胚胎干細(xì)胞還能在成體組織中實(shí)現(xiàn)再生。胚胎干細(xì)胞在成體組織中的出現(xiàn)是一個(gè)重大的發(fā)現(xiàn)，這與西方學(xué)者開展的一些干細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果相呼應(yīng)，證明干細(xì)胞存在相互轉(zhuǎn)化的功能。其次，它揭示了機(jī)體自身先天存在再生修復(fù)的潛在機(jī)能，這種機(jī)能在被破壞的機(jī)體組織的生理環(huán)境重建的條件下能夠啟動(dòng)，并產(chǎn)生胚胎干細(xì)胞，從而完成組織修復(fù)。
具有分化潛能的胚胎干細(xì)胞過去被人們認(rèn)為只能在胚胎組織中能夠出現(xiàn)，在成體組織中，因胚胎干細(xì)胞已經(jīng)向特異化方向有了充分的發(fā)展，因此，就不可能有胚胎干細(xì)胞出現(xiàn)。然而，原位干細(xì)胞培養(yǎng)研究卻用事實(shí)改變了人們的認(rèn)識(shí)，它證實(shí)在損傷組織的生理環(huán)境得以重建的條件下，在成體組織中，胚胎干細(xì)胞不僅可以從無到有產(chǎn)生，而且可以實(shí)現(xiàn)向規(guī)定方向正常的分化。在成體組織中培養(yǎng)出皮膚生長(zhǎng)的胚胎干細(xì)胞客觀地反映出細(xì)胞與細(xì)胞之間是可以轉(zhuǎn)化的，它既可以從未分化狀態(tài)向特異化狀態(tài)前進(jìn)，也可以從已分化的狀態(tài)逆行回歸到原始的狀態(tài)，否則就無法解釋胚胎干細(xì)胞在成體組織中產(chǎn)生的原因。這一點(diǎn)從徐榮祥另外的鉆骨治療的案例中可以得到更有力的證據(jù)，給一位局部燒傷完全失去肌肉組織的患者的骨胳鉆孔，并對(duì)溢出骨孔的組織用MEBO進(jìn)行覆蓋培養(yǎng)，結(jié)果，患者肌肉、皮膚、血管、神經(jīng)所有的組織均得到完全修復(fù)。這進(jìn)一步暗示，在重建生理環(huán)境的條件下，僅對(duì)骨髓中的細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，不僅皮膚胚胎干細(xì)胞可以出現(xiàn)，其他諸如肌肉組織、血管組織和神經(jīng)組織等人體必需的組織的胚胎干細(xì)胞都有可能全部出現(xiàn)。如果干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化是如此的自由，那它確實(shí)應(yīng)驗(yàn)了西方學(xué)者對(duì)干細(xì)胞所可能具有的強(qiáng)大增殖能力和自我更新能力的猜測(cè)。
來自西方的一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究也提供了同樣的佐證。最近的小鼠實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)神經(jīng)干細(xì)胞被放入骨髓時(shí)，它們顯示出可以產(chǎn)生各種各樣的血細(xì)胞類型；而大鼠實(shí)驗(yàn)則表明，在骨髓中發(fā)現(xiàn)的干細(xì)胞可生成肝細(xì)胞。10月26日美國(guó)整形外科學(xué)會(huì)公布的成果更具有說服力，有兩個(gè)科研組的研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)把能促進(jìn)骨發(fā)育的生長(zhǎng)因子加入培養(yǎng)的細(xì)胞中時(shí)，脂肪干細(xì)胞可以生成骨細(xì)胞，這啟發(fā)科研人員設(shè)想嘗試?yán)弥靖杉?xì)胞生成肌肉。
從徐榮祥干細(xì)胞的研究還可以看出，皮膚干細(xì)胞角蛋白19型細(xì)胞的出現(xiàn)，并分化是朝著皮膚修復(fù)這一既定目標(biāo)自然進(jìn)展的，除了MEBO為損傷組織提供必要的生理環(huán)境外，并未有人為設(shè)定其分化目標(biāo)，規(guī)定其分化進(jìn)程的痕跡。撇開環(huán)境因素，單看干細(xì)胞的活動(dòng)，似乎它完全是一個(gè)自然狀態(tài)，干細(xì)胞好像完全是能動(dòng)的和自主的，它像一位從建筑師那里獲得藍(lán)圖的建筑商，有計(jì)劃地按照既定的時(shí)間表有條不紊地從事著備料、組織隊(duì)伍和構(gòu)建的工作。對(duì)于干細(xì)胞的能動(dòng)作用，勿庸置疑，問題是干細(xì)胞如何獲取指令并啟動(dòng)的，這是困繞人們的關(guān)鍵。
徐榮祥的研究揭示了生理環(huán)境的主要決定作用，從而澄清了人們認(rèn)識(shí)上的局限。他為干細(xì)胞的活動(dòng)描繪出這樣一個(gè)圖景，即干細(xì)胞作為生命體，其活動(dòng)是和整個(gè)機(jī)體密切相關(guān)的，當(dāng)身體的某一部位出現(xiàn)損傷或異常的時(shí)候，身體的這一變化是可以通過身體內(nèi)部的生化反應(yīng)相互傳遞的，這種變化本身就是指令；然而對(duì)于這一指令作出反應(yīng)，并啟動(dòng)胚胎干細(xì)胞進(jìn)入分化修復(fù)的程序卻需要重建正常的生理環(huán)境；在正常的生理環(huán)境下，干細(xì)胞不僅可以忠實(shí)地執(zhí)行其從受精卵時(shí)便已獲得的構(gòu)建生命的藍(lán)圖，并重復(fù)其在胚胎時(shí)期初建生命的過程，而且能以原始的生命藍(lán)本對(duì)照現(xiàn)實(shí)的肌體狀態(tài)作出評(píng)價(jià)，并精確地確定需要修復(fù)組織的規(guī)模、組成和必需的量。
生理環(huán)境的重建在這里是必需的，皮膚受損后，如果沒有重建生理環(huán)境，胚胎干細(xì)胞不會(huì)自己出現(xiàn)，這說明僅僅是皮膚受損，這一機(jī)體變化本身發(fā)出的信息并不足以使干細(xì)胞作出能動(dòng)的反應(yīng)，只有當(dāng)生理環(huán)境得以重建時(shí)，機(jī)體缺損需要修復(fù)的信息才會(huì)成為啟動(dòng)機(jī)體修復(fù)機(jī)能的指令，組織潛在的再生機(jī)能啟動(dòng)，并產(chǎn)生胚胎干細(xì)胞完成損傷機(jī)體的重建修復(fù)。
(2)重新評(píng)價(jià)干細(xì)胞體外研究。對(duì)干細(xì)胞認(rèn)識(shí)上的深刻變化客觀上將現(xiàn)實(shí)開展的所有干細(xì)胞的研究置于一個(gè)新的認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)之上，徐榮祥所揭示的生理環(huán)境對(duì)干細(xì)胞活動(dòng)的決定性作用客觀上拂去了蒙在干細(xì)胞體外培養(yǎng)研究周圍的塵霧，使那些潛在的險(xiǎn)灘暗礁浮出水面，顯露出來。
機(jī)體的生理環(huán)境決定了干細(xì)胞的啟動(dòng)再生，決定了干細(xì)胞的定向特化?？梢哉f，離開了機(jī)體的生理環(huán)境，干細(xì)胞的再生分化根本無法順利完成。干細(xì)胞的生命活動(dòng)對(duì)于機(jī)體的生理環(huán)境存在著無條件的絕對(duì)的依賴性。然而，正是在這一點(diǎn)上，干細(xì)胞組織培養(yǎng)體外研究幾乎完全悖離了干細(xì)胞生命活動(dòng)的這一基本特征?？疾旄杉?xì)胞體外研究，其技術(shù)特征就是最大限度地將干細(xì)胞與機(jī)體原始的生理環(huán)境割裂開來，這種割裂的特征幾乎貫穿干細(xì)胞體外培養(yǎng)研究的全過程。
首先是分離干細(xì)胞。理論上講，分離干細(xì)胞從胚胎組織上或者從成體組織上均可獲得。但實(shí)際上，目前，成年干細(xì)胞還沒有從人體的所有組織中分離出來。從成體組織上分離干細(xì)胞關(guān)鍵的難度是很難分辨識(shí)別干細(xì)胞，所有細(xì)胞的外形都沒有區(qū)別。識(shí)別干細(xì)胞很困難，分離干細(xì)胞就幾乎不可能。雖然也有一些不同類型的干細(xì)胞被確定，但在成年人體中尚未發(fā)現(xiàn)所有類型細(xì)胞和組織的干細(xì)胞，例如，還沒有在人體中定位成年心臟干細(xì)胞或成年的胰島干細(xì)胞。其次，成年干細(xì)胞通常數(shù)量微少，分離和純化也很困難。從胚胎組織分離干細(xì)胞是分離干細(xì)胞一條現(xiàn)實(shí)可行的途徑，不過，胚胎干細(xì)胞分離容易，體外培養(yǎng)使之向既定目標(biāo)分化卻并不容易。不管是成體干細(xì)胞，還是胚胎干細(xì)胞，在分離后，都面臨一樣的局面，那就是失去了與機(jī)體的聯(lián)系。在機(jī)體組織中，機(jī)體的發(fā)育直接影響著干細(xì)胞生命活動(dòng)的進(jìn)程，也就是說，干細(xì)胞定向發(fā)育特化的命令來自整個(gè)機(jī)體的協(xié)調(diào)發(fā)展，其啟動(dòng)、終止和方向均受到來自機(jī)體生命環(huán)境所提供的信息指令的影響。干細(xì)胞的生命活動(dòng)與機(jī)體發(fā)育是有機(jī)統(tǒng)一的。如果將干細(xì)胞從機(jī)體組織中分離，干細(xì)胞的生命活動(dòng)便與機(jī)體組織發(fā)生斷裂，干細(xì)胞所依賴的信息指令的通路被切斷，干細(xì)胞將不再?gòu)臋C(jī)體獲得指令。一旦失去了機(jī)體的控制和指令，干細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育便完全依賴于體外提供的人工環(huán)境的支持。在人工環(huán)境下，干細(xì)胞是否還能獨(dú)立存在，是否還能獨(dú)立地完成其向規(guī)定目標(biāo)分化的生命進(jìn)程呢？目前的研究已可以實(shí)現(xiàn)干細(xì)胞在體外的存活和增殖，但是隨著生理環(huán)境對(duì)干細(xì)胞所具有的決定作用被揭示出來，干細(xì)胞在體外進(jìn)一步向規(guī)定目標(biāo)分化則遭遇生理環(huán)境這一無法逾越的挑戰(zhàn)。
干細(xì)胞體外培養(yǎng)真的能夠在體外提供的人工環(huán)境下完成定向特化目標(biāo)嗎？干細(xì)胞體外研究應(yīng)該對(duì)此作出回答，因?yàn)樗P(guān)系到整個(gè)干細(xì)胞體外培養(yǎng)研究的基礎(chǔ)：如果脫離原始的機(jī)體生理環(huán)境，干細(xì)胞可以借助人工的調(diào)控實(shí)現(xiàn)定向特化，那么，干細(xì)胞組織培養(yǎng)的目標(biāo)，無論是多么遙遠(yuǎn)，都不是一場(chǎng)空夢(mèng)，它都有實(shí)現(xiàn)的可能，值得人類去不懈地追求；然而，如果情況與之相反，干細(xì)胞體外組織培養(yǎng)這一巨工程，不管其前景是多么誘人，那也將是虛無飄渺的海市蜃樓。
緊接分離之后的第二階段是干細(xì)胞體外組織培養(yǎng)，這也是體外干細(xì)胞培養(yǎng)研究最具挑戰(zhàn)性的一環(huán)，其重點(diǎn)是要為干細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育提供必要的條件。如果僅僅是營(yíng)養(yǎng)問題，體外人工培養(yǎng)就變得簡(jiǎn)單多，然而，如果還包括來自機(jī)體的指令，體外人工培養(yǎng)就沒有那么容易了。干細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育究竟需要什么樣的環(huán)境條件，這些環(huán)境條件對(duì)干細(xì)胞的啟動(dòng)、分化、增殖、終止的作用是什么，這方面的內(nèi)容，即便是干細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)部的情況，人們也是知之甚少，更何況是在體外。當(dāng)人們還不明白環(huán)境條件對(duì)于干細(xì)胞的影響究竟如何的時(shí)候，人們就試圖揚(yáng)帆起航去登程實(shí)施對(duì)干細(xì)胞在體外進(jìn)行組織培養(yǎng)的遠(yuǎn)征，這中間是否存在不可逾越的鴻溝呢？
目前，干細(xì)胞體外培養(yǎng)的研究把工作的重點(diǎn)放在構(gòu)筑支持組織的外基體和發(fā)現(xiàn)控制細(xì)胞分裂的細(xì)胞生長(zhǎng)因子上。人工構(gòu)筑細(xì)胞外基體的材料是立體海綿狀骨膠原，骨膠原在機(jī)體內(nèi)可以被分解，可以隨著組織再生被肌體全部吸收。細(xì)胞生長(zhǎng)因子被推想是讓細(xì)胞發(fā)生分化增殖，并在特定的組織內(nèi)再生的蛋白質(zhì)，關(guān)于生長(zhǎng)因子對(duì)干細(xì)胞定向特化作用情況，人類所知甚少。這就是體外培養(yǎng)為干細(xì)胞提供的人工生長(zhǎng)環(huán)境，僅此而已。由此可見，體外培養(yǎng)所提供的細(xì)胞發(fā)育環(huán)境與干細(xì)胞所依賴的機(jī)體生理環(huán)境是無法同年而語(yǔ)的。如果以重建機(jī)體的生理環(huán)境為標(biāo)準(zhǔn)來要求和衡量人工環(huán)境，體外培養(yǎng)從微觀入手的環(huán)境重建工作恐怕一時(shí)難以完成。當(dāng)然，隨著人類對(duì)于生命活動(dòng)規(guī)律的認(rèn)識(shí)在分子水平上的不斷進(jìn)步，人類不懷疑有實(shí)現(xiàn)目標(biāo)的那一天，不過，或許要迎來這一天可能不得不有待于整個(gè)機(jī)體的生命活動(dòng)的所有細(xì)節(jié)在分子水平上得以完全解析的實(shí)現(xiàn)。
體外培養(yǎng)和原位培養(yǎng)最大的區(qū)別即是對(duì)機(jī)體的依賴性，體外培養(yǎng)基于的認(rèn)識(shí)是干細(xì)胞可以脫離機(jī)體在體外分化增生，在培養(yǎng)的過程中，機(jī)體的狀態(tài)無關(guān)緊要。對(duì)機(jī)體的重要性需予重視的時(shí)候是在細(xì)胞組織或器官移植的階段，這時(shí)需要考慮培養(yǎng)出的細(xì)胞組織或器官是否能被機(jī)體接受而不會(huì)受到免疫排斥。
體外培養(yǎng)研究目前尚無證據(jù)可以表明體外培養(yǎng)的組織或器官不具有排異性。不過一些研究者僅從同種組織的角度推斷，體外培養(yǎng)的組織或器官在移植后不會(huì)受到排斥。但是也有科學(xué)家提出異議，認(rèn)為用胚胎細(xì)胞培養(yǎng)出的組織或器官與成體組織畢竟不同，因此，不能排除排異性；用成體組織細(xì)胞培養(yǎng)的組織或器官可能不會(huì)產(chǎn)生排異性，但是成體干細(xì)胞卻有其他難以克服的困難，比如，成體干細(xì)胞的識(shí)別和分離本身就是一個(gè)沒有解決的課題，而且成體干細(xì)胞自身因環(huán)境壓力出現(xiàn)變異機(jī)會(huì)的增多也會(huì)帶來導(dǎo)致遺傳缺陷的風(fēng)險(xiǎn)的增加。
徐榮祥揭示的生理環(huán)境對(duì)干細(xì)胞的決定性影響是全過程的，而不是階段性的。離開了機(jī)體的原環(huán)境，即使在體外能培養(yǎng)出組織或器官，這些組織和器官與機(jī)體所達(dá)成的結(jié)合也無法回復(fù)到機(jī)體組織的原始狀態(tài)，在機(jī)體的修復(fù)過程中，體外培養(yǎng)的組織和器官其外來的特征是不可更改的。目前體外的一些實(shí)驗(yàn)已顯示出這一點(diǎn)，比如，科學(xué)家利用干細(xì)胞在體外培養(yǎng)出真皮和表皮的復(fù)合體，并用于治療嚴(yán)重的燒傷病人，這一治療表現(xiàn)出的結(jié)果仍然是疤痕愈合，無法使創(chuàng)面回復(fù)到機(jī)體從母體誕生后自然生長(zhǎng)的原始狀態(tài)。這說明離開了原環(huán)境，干細(xì)胞的表達(dá)便與機(jī)體系統(tǒng)之間失去了統(tǒng)一性，而這種統(tǒng)一性不是可以簡(jiǎn)單地通過解決排異性就可以達(dá)成，它需要在干細(xì)胞出現(xiàn)和分裂全程中接受來自機(jī)體的各種復(fù)雜信息的指令，而不是單在這一過程中的某一個(gè)時(shí)段接受環(huán)境的調(diào)控。
(3)建立全新的醫(yī)療模式。西方對(duì)干細(xì)胞的研究的價(jià)值是建立在治療目標(biāo)基礎(chǔ)上的，徐榮祥的干細(xì)胞研究的價(jià)值也是建立在治療目標(biāo)基礎(chǔ)之上的，但是二者之間存在差異。西方的干細(xì)胞治療學(xué)的基礎(chǔ)是已有的組織工程，干細(xì)胞的研究必須服從整個(gè)組織工程學(xué)的總體目標(biāo)，因此，組織工程學(xué)為干細(xì)胞的定位就是解決組織器官移植中的材料供應(yīng)問題。這種定位大大地局限了干細(xì)胞本身所具有的更廣闊的研究空間，從而使干細(xì)胞特有的巨大潛能難以發(fā)揮和被人們認(rèn)識(shí)。人們?cè)u(píng)價(jià)干細(xì)胞的價(jià)值并沒有超出組織工程學(xué)的范圍，組織工程學(xué)實(shí)際上成為干細(xì)胞研究的參照系。
隨著徐榮祥干細(xì)胞原位培養(yǎng)的成功，它所揭示的干細(xì)胞活動(dòng)的實(shí)際遠(yuǎn)遠(yuǎn)地超出了人們?cè)瓉淼南胂?。胚胎干?xì)胞不僅確實(shí)具有向特異目標(biāo)充分分化的潛能，而且它在生理環(huán)境重建的條件下還能在成體組織中出現(xiàn)和分化，并完成組織的增生。如果成熟的干細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為胚胎干細(xì)胞，那么，要實(shí)現(xiàn)組織培養(yǎng)的目標(biāo)，工作的重點(diǎn)就應(yīng)當(dāng)是促進(jìn)成熟干細(xì)胞向胚胎干細(xì)胞轉(zhuǎn)化，而不用到體外去對(duì)胚胎干細(xì)胞大量繁殖。在新的認(rèn)識(shí)的背景下，既然成熟的干細(xì)胞在體內(nèi)已直接可以轉(zhuǎn)化為胚胎干細(xì)胞，這就使組織的再生獲得了巨大的潛力和生機(jī)。當(dāng)成熟的已分化的干細(xì)胞可以自由轉(zhuǎn)化，并為組織再生的需要源源不斷地提供胚胎干細(xì)胞變?yōu)榭赡艿臅r(shí)候，體外干細(xì)胞的人工培養(yǎng)還有多大的實(shí)際意義呢？
原位干細(xì)胞培養(yǎng)的模式使干細(xì)胞在治療學(xué)上的意義得以真實(shí)顯現(xiàn)，干細(xì)胞對(duì)于疾病的治療不簡(jiǎn)單是要為器官移植提供材料，一度因?yàn)橄氲轿磥砜梢岳酶杉?xì)胞實(shí)現(xiàn)對(duì)人類機(jī)體修修補(bǔ)補(bǔ)就驚喜若狂的人類，實(shí)在是低估了干細(xì)胞這顆生命的種子的潛能。干細(xì)胞對(duì)人類醫(yī)學(xué)的貢獻(xiàn)是要再生修復(fù)，這一治療學(xué)的目標(biāo)在徐榮祥這里已得以充分的實(shí)現(xiàn)，正如前所述，再生修復(fù)不僅完成了損傷皮膚組織的無疤痕生理愈合，而且實(shí)現(xiàn)了皮膚、肌肉、血管和神經(jīng)等不同組織的同步整體生理性修復(fù)。
所謂的再生修復(fù)不是壞什么組織和器官就換什么，而是要讓異常的疾病組織完全正?；?，回復(fù)到組織的原始狀態(tài)。這樣的治療目標(biāo)是人類所從未想像的，它將人類的臨床醫(yī)學(xué)的目標(biāo)提升到一個(gè)前所未有的高度，這才是真正令人激動(dòng)人心的目標(biāo)。盡管在治療學(xué)的所有領(lǐng)域中要實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，仍然有漫長(zhǎng)的路要走，但是徐榮祥在皮膚修復(fù)方面卓有成效的工作，卻使人們看到的這一目標(biāo)并不像干細(xì)胞組織工程學(xué)那樣遙遠(yuǎn)得看不著希望，再生修復(fù)已不是人類的夢(mèng)想，而是真真切切的現(xiàn)實(shí)存在。